Der Film spielt mehr als ein Jahrzehnt nach den Ereignissen des ersten Films und erzählt die spannende Geschichte der Familie Sully (Jake, Neytiri und ihre Kinder): von dem Ärger, der sie verfolgt und was sie auf sich nehmen, um einander zu beschützen; sowie die dramatischen Erlebnisse und die Kämpfe, die sie führen, um zu überleben.

Vor Jahren wurde Jake Sully schwer verwundet und ist seitdem von der Hüfte abwärts gelähmt. Als ihm für ein Projekt das Angebot unterbreitet wird, zum weit entfernten Pandora zu reisen, willigt er schnell ein, um seinem für ihn sinnlos gewordenen Leben zu entkommen. Denn dort erwarten ihn unvorstellbar schöne und farbenreiche Landschaften aus üppigen Regenwäldern mit fantastischen Pflanzen und Tieren – manche wunderschön, andere furchterregend. Doch Pandora ist nicht unbewohnt: Die Na’vis sind die Ureinwohner des Planeten und leben im Einklang mit der Natur, die sie umgibt. Pandora ist reich an dem für den Menschen sehr wertvollen Rohstoff Unobtainium. Da der Mensch in der Atmosphäre Pandoras nicht existieren kann, wurde ein wissenschaftliches Projekt initiiert, bei dem genetisch manipulierte Hybride aus menschlicher und Na’vi DNA erschaffen wurden: die so genannten Avatare. Ein Avatar wird von einem Menschen mental gesteuert, indem das menschliche Gehirn und die Gefühlsrezeptoren über eine spezielle Technologie mit dem Avatar-Körper verbunden sind. Leiterin des Projekts ist die Wissenschaftlerin Dr. Grace Augustine (Sigourney Weaver), die Jake zunächst skeptisch gegenüber tritt. Während Jakes Erkundigungen auf Pandora trifft er die junge und schöne Na’vi Frau Neytiri (Zoe Saldana), die ihn sofort fasziniert. Durch sie lernt er nach und nach das Leben und die Kultur der Na’vis kennen. Doch je mehr Zeit Jake mit den Na’vis verbringt, desto mehr gerät er in einen Konflikt, mit sich selbst und mit seiner Außenwelt. Er muss sich entscheiden, auf wessen Seite er steht – in einem Kampf, der über das Schicksal einer ganzen Welt entscheidet...

"Das Multiversum ist ein Konstrukt über das wir erstaunlich wenig wissen". Nach den Geschehnissen von Spidermans "No Way Home" sind die Dinge außer Kontrolle geraten. Gleich drei Gegenspieler machen Strange hierbei das Leben schwer. Nebst dem Zauberer Mordo, der schon im ersten Teil die Seiten wechselte und einem Tentakel-Viech namens Shuma-Gorath, wird der zaubernde Held auch noch mit einer bösen Variante seiner selbst aus einer Dimension konfrontiert, in der er zum Schurken geworden ist.