Im Marvel Cinematic Universe hat Spider-Man zusammen mit Iron Man und weiteren Superhelden gekämpft. Nach der gewonnenen Schlacht ging es für Peter Parker wieder zurück in die Schule. Auch nach seinem beeindruckenden Einsatz bei den Avengers verfolgt der Junge das Weltgeschehen. Da sein Sozialleben in der Schulzeit ziemlich mies verläuft, flüchtet er sich bald wieder in andere Aktivitäten, die für ihn weitaus bedeutsamer werden...

Peter Parker und sseine erste High School Liebe, Gwen Stacy kämpfen gemeinsam um Liebe, Hingabe und Geheimnisse. Als Peter einen mysteriösen Aktenkoffer entdeckt, der einst seinem Vater gehört hat, beginnt er damit, Nachforschungen anzustellen, um zu verstehen, warum seine Eltern damals so plötzlich verschwunden sind. Seine Recherchen führen ihn direkt zu Oscorp und dem Labor von Dr. Curt Connors, dem ehemaligen Partner seines Vaters. Nachdem Spider-Man sich auf einen Kollisionskurs mit Connors Alter Ego The Lizard begeben hat, muss Peter einige lebensverändernde Entscheidungen treffen, wie er seine Kräfte einsetzt. Und er formt sein Schicksal, ein Held zu sein.

Peter Parker hat kein einfaches Dasein mit seinem Doppelleben als Superheld. Er soll sich wider Willen von seiner geliebten Gwen fernhalten und muss konzentriert gegen das Verbrechen ankämpfen. Sein Freund Harry Osborn kehrt zurück und Peter muss erkennen, dass die Ursprünge seiner fiesen Gegner immer mit OsCorp zu tun haben. So auch bei Electro, der stärker zu sein scheint als Spider-Man...

Peter Parker ist nicht gerade angesehen an seiner Uni, denn er ist schmächtig und ungeschickt, was seine Chancen beim Mädchen seiner Träume, Mary Jane nicht gerade erhöht. Als er eines Tages jedoch von einer genmanipulierten Spinne gebissen wird, wacht er am nächsten Morgen auf und findet seine Sinne geschärft vor und entwickelt auch weitere übermenschliche, aber sehr spinnenähnliche Fähigkeiten. Nachdem er damit zunächst sein Traummädchen beeindruckt hat, wächst er schon bald zu dem maskierten Helden Spider-Man heran, spätestens als ein Superschurke namens Grüner Kobold, der die Mr.Hyde-Variante des Wissenschaftlers Norman Osborn ist, die Stadt bedroht...

Zwei Jahre sind inzwischen vergangen, als Peter Parker von einer genmutierten Spinne gebissen wurde und sein Leben sich radikal verändert hat. Bei der Verbrechensbekämpferei lässt er sein College-Studium schleifen und verspätet sich permanent bei seinen beiden Jobs. Zu allem Überfluss muss Peter mit ansehen, wie Mary Jane im Gegensatz zu ihm ihr Leben meistert. Nun allerdings streckt ein neuer Bösewicht namens Dr. Octavius seine metallischen Tentakel nach der Zivilisation aus. Mit ihm ist nicht zu spaßen..

Eigentlich könnte alles wunderbar laufen für Peter Parker, seit er seiner Freundin Mary Jane Watson seine Geheimidentität "Spiderman" offenbart hat. Doch am Horizont zeigen sich bald neue dunkle Wolken, als der Ausbrecher Flint Marko durch einen Unfall in den geheimnisvollen "Sandman" verwandelt wird, einen Mutanten, der seine Moleküle verändern kann. Peter ist bald persönlich betroffen, denn offenbar hat Marko etwas mit dem Mord an seinem Onkel zu tun. Doch es zeigt sich neues Unheil: eine außerirdische schwarze Substanz ergreift von Peter Besitz, die seine dunkle, machtstrebende Seite zum Vorschein bringt.